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百忧解仍未解决:新的抗抑郁药在哪里?-光大彩票网app,光大彩票网手机app下载
发布日期:2022-09-01 16:20:59

光大彩票网app,光大彩票网手机app下载1954年,人类发现了第一个具有抗抑郁作用的化合物,比古希腊抑郁症的医学记录晚了二十多年。仅仅34年后的1988年,第二代抗抑郁药“百忧解”获批上市,帮助了无数抑郁症患者,但仍不能满足所有治疗需求。我们研发第三代抗抑郁药需要多长时间?

光大彩票网app,光大彩票网手机app下载许以训 撰

光大彩票网app,光大彩票网手机app下载早在2500年前,古希腊医学之父科斯的希波克拉底和他著名的后裔佩加蒙的盖伦就分别倡导了影响西方医学界近2000年的四种体液学说。四种幽默理论)。希波克拉底认为人有四种体液:血液(多血)、黄胆汁(胆汁)、黑胆汁(忧郁)和粘液(粘液)。 ,而治疗的重点是恢复体液的和谐(图1)。盖伦进一步将四种体液理论应用于临床,将人的气质分为四类:黄胆者勇敢精力充沛,黑胆者固执忧郁,多血者热情果断,粘液者又蠢又懒。盖伦将炎症分为四种类型:来自血液的蜂窝织炎、来自黄胆汁的丹毒、来自粘液的水肿和来自黑胆汁的癌症。他甚至用学说将热病分类:持续热为血液,三日热为黄胆汁,日热为粘液,四日热为黑胆汁。

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图1. 希波克拉底《人的本质》一书中关于四种体液理论的一段话。丨来源:Jones, W.H.S. (1931) 希波克拉底,第四卷:人的本性。

盖伦可以说是希腊医学发展的巅峰。此后的医生最多只能评论或编纂盖伦和古代医学的理论。类似于主导和制约中医药发展的《黄帝内经》和《伤寒杂病论》,西医并没有为未来两千年创造新的机遇。盖伦和希波克拉底的临床和实验医学假设成为绝对真理而不是事实,直到文艺复兴之后,新的解剖学和细胞学理论取代了过时的四种体液理论。虽然今天的西方医学界已不再谈论体液学说,但我们仍然可以在医学教科书中看到“忧郁症”一词,这无疑是四体液学说的遗物。希腊语词根melan意为“黑色”,cholia意为“胆汁”,melancholia(也拼写为melancholy或melencolia)是指黑色胆汁过多引起的疾病(图2),实际上描述了困扰近15%的人的疾病当今世界。人口萧条。

图 2. 德国艺术家丢勒 1514 年著名的人物版画:《梅兰科利亚一世》(Melencolia I)

抑郁症是一种心理障碍,也称为情感性精神障碍或情感性精神病。抑郁症患者有痛苦的内心体验,是“非常消极和悲伤的人”。美国精神病学协会的抑郁症诊断标准要求患者在同一两周内几乎每天都表现出至少九种常见症状中的五种:

(1) 情绪低落;

(2) 对几乎所有日常活动失去兴趣;

(三)体重明显减轻或增加;

(4) 异常失眠或嗜睡;

(5) 精神运动阻滞或焦虑;

(6) 疲劳、精神不振;

(7) 消极思想和完全克己;

(8)脑功能下降或异常优柔寡断;

(9) 反复的自杀念头。

图 3. 抑郁症的病理生理学涉及身体的多个系统。 [1]

抑郁症虽然是中枢神经系统的情绪障碍,但其病理生理学还涉及人体其他几个生理系统,包括参与应激反应的免疫系统和神经内分泌系统(主要是下丘脑-垂体-肾上腺轴)。 、周围自主神经系统以及心血管和代谢系统(图 3)。由于各种抑郁症动物模型的局限性,神经生物学研究迄今尚未阐明这些系统在发病过程中相互作用的机制。

巧合与启示:第一代抗抑郁药

尽管在古希腊时代已经记录了抑郁症对人类健康的危害,但直到最近,现代医学在治疗精神疾病方面的手段非常有限。异丙烟肼是第一个具有抗抑郁作用的化合物,于 1954 年被几位肺部临床医生意外发现。这种单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂 (MAOI) 最初​​用于尝试治疗肺结核。临床试验未见疗效,却意外发现异丙烟肼有提振患者精力的“副作用”。不幸的是,在成功进行抗抑郁药临床试验并在抑郁症患者中广泛使用后不久,异丙烟肼因其肝毒性而被停用。幸运的是,沿 MAOI 路线开发的第二种抗抑郁药丙咪嗪很快在 1957 年获得成功,这是一种具有三环结构的化合物(图 4)。丙咪嗪对 60% 至 70% 的抑郁症患者有效,并且至今仍是精神科医生的治疗方法之一。

图 4. 三环类抗抑郁药原型:丙咪嗪

医药行业的传统经验告诉我们,很多偶然发现的药物,由于作用机制复杂,往往具有多重毒副作用。服用第一代抗抑郁药的患者通常会出现心律不齐、口干、便秘、体位性低血压和嗜睡等不良副作用。有鉴于此,为了减少这些副作用,科学家们不断地合成和筛选了异丙烟肼和丙咪嗪的各种类似物。

同时,基础医学研究人员也在深入探索这些药物的作用机制。自 1950 年代后期以来,大量与抑郁症相关的神经化学研究成果丰硕,导致新发现了两种单胺类神经递质,去甲肾上腺素和多巴胺(图 5)。 ,其中代表科学家朱利叶斯·阿克塞尔罗德和乌尔夫·冯·欧拉于1970年获得诺贝尔生理学或医学奖,2000年阿尔维德·卡尔松获得诺贝尔生理学或医学奖。

图 5. 三种最重要的单胺类神经递质:血清素、多巴胺和去甲肾上腺素

在正常生理条件下,为了使突触后神经元持续感知突触前神经元的动作电位,已经从突触前神经元释放的神经递质必须在信号转导后及时有效地从突触前神经元释放。突触间隙被清除。由于神经递质通过扩散以较慢的速度离开突触间隙,因此神经系统也有两种快速清除神经递质的机制,一种是使用突触间隙中的特定代谢酶原位降解(例如,MAO 负责降解神经递质)。单胺神经递质的氧化酶),通过突触前神经元或神经胶质细胞质膜上的特定转运蛋白(图 6)。

图 6. 突触前神经元和神经胶质细胞从突触间隙回收多余的神经递质。丨资料来源:罗 L. (2020) 神经生物学原理,第 2 版。

在抑郁症的病理条件下,参与调节情绪的神经递质可能无法有效地向突触后神经元发出信号,并且它们可能不需要从突触间隙快速清除。沿着这一思路的后续研究发现,MAOI 和三环类抗抑郁药 (TCA) 都增加了突触间隙中单胺类神经递质的有效浓度。 MAOI 抑制负责降解突触间隙单胺神经递质的 MAO 酶的活性,而 TCA 抑制神经系统对去甲肾上腺素和血清素(5-HT,别名血清素)的再循环。这使科学家们相信,抑郁症的一个主要致病机制是患者大脑中可用的单胺神经递质浓度显着降低,这一理论被称为“抑郁症单胺假说”。

生来难:第二代抗抑郁药

抑郁单胺假说成功促成了 1970 年代初第二代抗抑郁药的诞生。当时用丙咪嗪和另外两种含有叔胺的 TCA 药物阿米替林和氯米帕明的实验表明,它们抑制血清素的恢复比去甲肾上腺素高一个数量级以上。含有仲胺基的TCA类药物,如地西帕明、去甲替林和去甲氯米帕明,选择性相反,能更有效地抑制神经系统对去甲肾上腺素的恢复。因此,Carlson 实验室提出了一个假设来细分 TCA 的功效,认为抑制血清素恢复可以改善患者的情绪(图 7),而抑制去甲肾上腺素恢复可以提高患者满意度。对日常活动的兴趣和动机(图 8)。

图 7. 5-羟色胺循环抑制剂的抗抑郁作用机制。资料来源:Kandel, E.R. 等人 (2021) 神经科学原理,第 6 版。

自 1971 年以来,美国礼来公司的研究人员一直致力于开发比 TCA 药物更具特异性的选择性再摄取抑制剂(SRI)。单胺递质系统增强了抗抑郁药物的安全性能和患者对药物的耐受性。他们首先合成了一种名为 Nisoxetine (LY94939) 的仲胺化合物,在体外细胞生化实验中以高选择性抑制去甲肾上腺素的回收。

1972年,他们对尼索西汀的两个苯环中的一个进行化学修饰,他们惊奇地发现,在对位引入三氟甲基后,新生成的仲胺化合物氟西汀对血清素具有很强的选择性回收作用。抑制剂(选择性血清素再摄取抑制剂,SSRI)!这说明TCA中的“叔胺法则”不适用于这类联苯环化合物,三氟甲基是关键基团。如果用甲基、甲氧基或简单的卤素代替,会降低抑制血清素恢复的作用。但是,如果将三氟甲基移动到邻位或间位,除了抑制血清素恢复的效果降低外,对去甲肾上腺素恢复的抑制效果也会增加。

图 8. 去甲肾上腺素恢复抑制剂的抗抑郁作用机制丨资料来源:Kandel, E.R. 等(2021)《神经科学原理》第 6 版。

随后,动物药理学实验证实了氟西汀对血清素恢复的特异性抑制作用,因此在 1974 年,礼来公司的研究人员决定首先将这些实验结果发表在文献中,氟西汀成为第一个正式报道的 SSRI(图 9)。他们认为氟西汀不仅是研究血清素神经元生理和内分泌过程的有用药物,而且很可能成为一种新型抗抑郁药。

这一观点引起了学术界一些专家的怀疑和批评,因为氟西汀在常用的抑郁症动物模型(如小鼠强迫游泳实验)中并没有表现出与TCA药物相似的明显效果。相信抑制去甲肾上腺素循环在抑郁症的治疗中更为重要,专家们无法想象一种几乎特异性的血清素循环抑制剂可以作为临床抗抑郁药。一些持极端观点的人认为,增强血清素的神经信号甚至可能加深患者的抑郁症状。

图 9. 礼来公司通过药物化学的逐步优化,开发出新药氟西汀,即现在大名鼎鼎的百忧解。 [5]

幸运的是,礼来公司在 1970 年代初期的开创性和冒险精神领导批准了氟西汀产品开发计划的建立。该公司从对大鼠和狗的毒理学测试开始,很快发现动物在细胞中显示出磷脂沉积,这在毒理学界很常见。当时的毒理学家对磷脂积累可能表明的毒性仍然一无所知,因此礼来团队被迫暂停氟西汀项目以讨论对策。

九个月后,礼来(Eli Lilly)的科学家前往 FDA 的神经药理学部咨询专家,了解到许多阳离子两亲分子会导致磷脂的可逆积累。礼来研发项目的好消息是,很多当时已经获批上市的药物,可以在动物体内引起磷脂蓄积,而用于人体则没有不良副作用。于是,氟西汀开发项目重新启动,1976年开始了药物安全性的I期临床试验,患者对氟西汀剂量范围的耐受性令人满意。

然而,氟西汀治疗抑郁症的 II 期临床试验遇到了严重的麻烦。氟西汀当时不是礼来优先考虑的,因此没有足够的志愿者患者,而且该公司缺乏在精神科药物开发方面具有丰富临床经验的领导者。结果氟西汀用于小部分抑郁症患者疗效不显着。感到沮丧的是,礼来公司的科学家咨询了一些专家,发现其中许多患者对第一代抗抑郁药也没有反应。因此,礼来团队决定不放弃,并在未来两年或更长时间内对不同批次的患者重复进行昂贵的 II 期临床试验。这也是整个氟西汀项目成败的最后机会。 “努力有回报。”该试验取得了令人满意的临床结果,证实了在临床试验前利用统计学指导合理实验设计的重要性。礼来团队迅速跟进,再次报道了检验疗效的大规模 III 期临床试验。此外,他们发现,与TCA药物相比,氟西汀的临床副作用显着降低,患者口干、头晕、便秘、嗜睡等不良副作用较轻。 1983 年,100 多卷临床试验数据,每卷厚达 2 英寸,最终从 Eli Lilly 位于印第安纳州的总部运送到位于首都华盛顿的 FDA 新药审批部门。这是氟西汀首次人体试验后的第七年。 ,研发新药的艰辛可见一斑。

四年后的圣诞假期,1987 年 12 月 29 日,礼来的团队成员终于在电视新闻上得到了氟西汀获得 FDA 批准的好消息。经过十多年的努力,大家在兴奋之余,感受到了一种“重获新生”的感觉。长期以来,礼来的项目不被人们看好,甚至被一些业内人士调侃。 1988年1月,氟西汀在美国上市,商品名为“百忧解”,市场份额很快赶上,超过了TCA抗抑郁药。 1992 年,仅在美国市场,百忧解的销售额就突破了 10 亿美元大关。

作为第一个上市的 SSRI 抗抑郁药,百忧解的巨大成功吸引了其他制药公司效仿,辉瑞的 Zoloft 于 1992 年成为第二个在 SSRI 上市的公司。很快各种新的SSRIs出现,成为今天仍然主导市场的第二代抗抑郁药。 1999年,SSRI药物的“首席代表”百忧解被美国《财富》杂志评为“世纪产品”。第二代抗抑郁药所取得的成功是以TCA为代表的第一代药物无法比拟的。

漫漫征途:第三代抗抑郁药研发新方向

随着第二代抗抑郁药的使用越来越多,其局限性和新问题也开始引起临床医生的广泛关注。大约 20% 到 30% 的抑郁症患者在至少两种不同的抗抑郁药治疗后仍无反应被归类为患有难治性抑郁症 (TRD),其住院率高于普通患者,自杀风险也高得多。也有部分患者在SSRI药物有效后会复发。此外,以百忧解为代表的SSRI类抗抑郁药还有一个未解之谜:虽然在服药数小时内患者血液中血清素浓度明显升高,但需要连续服药数周甚至数周。天。抑郁症状的缓解花了几个月的时间。疗效延迟表明 SSRIs 的抗抑郁机制是复杂的,而不仅仅是基于突触间隙中血清素浓度的增加。

从 1990 年代开始,单胺假说对抑郁症的局限性逐渐显现。一些科学家开始推测,抑郁症的病理可能还涉及大脑皮层和边缘系统的内在神经回路,这些回路中的神经元主要释放谷氨酸(通常缩写为Glu)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid) . -氨基丁酸,GABA)这两种神经递质。谷氨酸是大脑中最集中的兴奋性神经递质,对信息处理、学习和记忆以及神经可塑性至关重要。抑制性递质 GABA (GABAR) 受体的兴奋可负调控突触前神经元囊泡中谷氨酸的释放(图 10)。

图 10. 正常生理条件下的谷氨酸和 GABA 递质信号 [6]

谷氨酸递质受体系统复杂,可分为两类:(1)离子型受体,主要包括NMDA受体(NMDAR)、AMPA受体(AMPAR)、红藻氨酸受体(kainate receptor); (2)代谢型受体(mGluRs)。

在 1990 年代后期,研究表明 NMDA 受体拮抗剂在动物模型中具有抗抑郁作用。 1970年获得FDA批准的麻醉药氯胺酮(Ketamine)实际上是一种高效的NMDA受体拮抗剂。尽管氯胺酮很容易被滥用,并且作为药物“特殊 K”而臭名昭著,但耶鲁大学的科学家们决定对七名抑郁症患者进行亚麻醉剂量氯胺酮的双盲临床试验。令人惊讶的是,这些患者在 IV 给药后数小时内经历了负面情绪的显着缓解,并且效果持续了数天(图 11)。六年后,美国国立精神卫生研究院的学者发现,单剂量注射氯胺酮对难治性抑郁症患者也具有快速且可持续的效果。

图 11. 氯胺酮从麻醉剂到抗抑郁剂的历史发展 [7]

为了将这种作为药物容易被滥用的麻醉剂开发成能够造福难治性抑郁症患者的新药,强生公司付出了艰辛的努力,先后将氯胺酮(S)对映体(Esketamine,Esketamine)用于鼻喷雾剂的形式。 ) 进行了 19 项 I 期临床试验、4 项 II 期临床试验和 5 项 III 期临床试验。 2019年3月,FDA专家委员会面对3个成功的III期试验和2个失败的III期试验的结果,考虑到过去30年没有出现抗抑郁药的新机制,最终以14票、2的压倒性多数支持反对票和 1 票弃权支持以商品名 Spravato 推出艾氯胺酮(图 11)。 FDA 规定 Spravato 鼻喷雾剂必须与其他口服抗抑郁药联合使用,并且仅限于治疗难治性抑郁症的成年患者。此外,由于该产品有严重嗜睡、分离幻觉、易成瘾等副作用,需要通过特殊的分销渠道(Risk Evaluation and Mitigation Strategy,REMS)获得,并附有相应的黑框警告.

图 12. 氯胺酮和艾氯胺酮抗抑郁作用的大致分子机制。丨来源:

https://www.fda.gov/media/121379/download

艾氯胺酮的大致分子机制是:通过拮抗谷氨酸的NMDA受体,促进谷氨酸的释放,激活突触后神经元的AMPA受体。 AMPA 受体激活可增强神经营养因子信号传导,从而产生快速和持续的抗抑郁功效(图 12)。然而,这些初步的认识,离我们对氯胺酮作用机制的透彻了解还差得很远。近年来,许多科研团队一直在深入探索,寻找能够消除艾氯胺酮不良特性的新药。至少有五种不同的假设,学术界短期内难以达成全面共识。总之,研发与人脑健康密切相关的抗抑郁药还有很长的路要走。

参考

[1] 奥特,C. 等人。 (2016) 自然评论疾病引物 2:16065。

[2] Wong, D.T., Bymaster, F.P. & Engleman, E.A. (1995) 生命科学 57: 411-441。

[3] 斯托克斯,体育& Holtz, A. (1997) 临床治疗学 19: 1135-1250。

[4] 黄, M.L. & Licinio, J. (2004) Nature Reviews Drug Discovery 3:137-151。

[5] Wong, D.T., Perry, K.W. & Bymaster, F.P. (2005) 自然评论药物发现 4:764-774。

[6] Murrough,J.W.,阿卜杜拉,C.G. &马修,S.J. (2017) 自然评论药物发现 16: 472-486。

[7] Wei, Y., Chang, L. & Hashimoto, K. (2020) Pharmacology, Biochemistry and Behavior190: 172870

[8] 亚维,M. 等人。 (2022) 发现心理健康 2:9

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